— Какова норма раковых клеток в организме человека и при каком уровне появляется опухоль?
— Что такое адаптивный иммунитет и как его включить для борьбы со страшными заболеваниями?
— Что такое биостраховка, кому она нужна и как ее приобрести?
Об уникальных разработках российских ученых, вдохновляющих примерах выздоровления и необычайных возможностях человеческого организма говорят:
Андрей Брюховецкий, д.м.н., профессор, генеральный директор АО Клинический госпиталь «Нейровита»
Елена, онкопациент
Андрей Степанович, вначале разговора расскажу коротко свою историю. В 2016 году у меня была обнаружена гормонозависимая опухоль молочной железы, сделана операция, пройден курс химиотерапии. И вот уже более семи лет я нахожусь в ремиссии, ежегодно прохожу обследование. И всегда это напряженный момент, ведь рецидивы случаются.
Расскажите, пожалуйста, что меняется в этой сфере, какие новые технологии появляются? Может ли ремиссия продлиться всю жизнь и можно ли на это повлиять?
Профессор МакДональдс еще в 1996 году написал, что в норме у каждого человека есть 500 тысяч раковых клеток, которые циркулируют по организму. Но иммунная система блестяще их контролирует, осуществляет надзор и количество клеток не увеличивается, человек живет нормальной жизнью.
Если происходит пробой в иммунной системе, то количество клеток увеличивается до миллиарда, 10 в 9 степени. Это предрак, его можно увидеть глазами, увидеть на приборах, когда количество клеток превышает миллиард, мы говорим, что это рак. Рак – это нарушение надзора иммунной системы над количеством опухолевых клеток.
Хирургия работает только до 10 в 9 степени. Дальше глаз человека не видит, даже если раковые клетки пометят флюорисцентными растворами. До 10 в 9 степени – хирург блестяще прооперирует. Если опухоль локальная, хирург ее уберет и распространения не будет. Но так бывает не всегда, вернее, в 2/3 случаях опухоль все равно распространяется.
Химия и лучевая терапия работают всего с количеством раковых клеток 10 в 7 степени и 10 в 9 степени. Подчеркиваю, всего два диапазона, они перекрывают друг друга. И когда предлагают сначала сделать химию, а потом лучевую терапию – это неверно, это один и тот же диапазон. Ситуация следующая: провели операцию, сделали химию, лучевую терапию… Но ведь количество клеток должно быть 10 в 5 степени, а лечение остановилось на 10 в 7-й, получается, что два диапазона никто не контролирует. Академик Давыдов говорил: «Однажды, пропустив рак, иммунная система его никогда не догонит». Иммунная система уже дала пробой, она уже дефектна, уже не занимается контролем и надзором. Поэтому риск развития опухоли всегда остается, дремлющие опухолевые клетки остаются и ждут своего часа.
Современные методы противоопухолевого лечения позволяют добиться минимальной остаточной болезни. Когда-то развитие лейкозов, рака крови и лимфом сумели победить только потому, что выявили одну потрясающую вещь – клональность кроветворения. Было установлено, что в крови, в костном мозге, в гемопоэтической стволовой клетке формируются клоны патологических клеток, которые выигрывают «соревнования» среди других клеток и начинают доминировать. Все потомки этих клеток становятся агрессивными, раковыми, и они подавляют 100 тысяч здоровых клеток костного мозга, которые контролируют. Эти клетки иммунотолерантны, они не выполняют противоопухолевых функций, и именно эта научная концепция позволила создать технологию трансплантации костного мозга и создать конституцию иммунитета, перестройку иммунитета.
Сегодня другая эпоха, и мы видим, что идея клональности системная, основополагающая вещь современной науки. Старение – это клональный гемопоэз. Огромное количество мутаций, которое накапливается в долгоживущих клетках организма приводит к тому, что у человека к 70 годам почти 1,4 миллиона мутаций, из них половина – критические, драматические, которые приведут к огромным опухолям.
Наши многолетние исследования показали, что почти все нейродегенеративные аутоиммунные заболевания тоже имеют клональность. Только это другая клональность. На уровне генома, анализируя полный геномный спектр 24 тысяч генов, а также полный экзом генома, мы увидели, что мутация в генах клональности есть и при других заболеваниях, в том числе, при солидных раках и при раке молочной железы. Это было удивительно. Мы увидели это при глиобластоме, при болезни Альцгеймера, при боковом амиотрофическом склерозе, при рассеянном склерозе. Оказалось, что системные закономерности, которые в середине прошлого века увидели в онкологии и гематологии, сегодня с внедрением широкого генетического исследования удалось зарегистрировать и в отношении других заболеваний.
Мы говорим, что нельзя победить рак, потому что вылечивают опухоль, но клон клетки остается. Да, его задавили, но он все еще живой. И здесь открывается возможность, которую мы развили в технологию. Клон отвечает за врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет. Приобретенный иммунитет – это иммунитет, который человеческий организм формирует в ответ на опухоль, соответственно, клетки врожденного иммунитета должны убивать клетки опухоли. Но этого не происходит, потому что они их не видят.
Мы смоделировали ситуацию, соединили клетки глиобластомы и кроветворные стволовые клетки. Одни покрасили зеленым цветом, другие красным. Через 48 часов они все стали желтыми, произошел обмен белками и те клетки, которые должны были выполнять функцию убийства раковых клеток, перестали работать, они стали «родственниками». Произошла иммунизация этих клеток. Мы сделали подобное с раком молочной железы, с раком легкого. Результат тот же. И стало понятно, что механизм клональности формируется очень просто, клетки становятся медленными.
Что такое стволовая клетка? Раньше мы считали, что кроветворная стволовая клетка, как пчеломатка в улье, она беспрерывно производит клетки крови. Оказалось же, что стволовые клетки – главные системообразующие клетки нашего организма. Российские ученые стали говорить об этом первыми в мире, они поняли, что кроветворные клетки – главные режиссеры всех процессов в организме, главные композиторы всех иммунных реакций. Это центровые клетки, потому что они самые медленные в организме. Все 256 типов клеток находятся в подсистеме, клеточный цикл кроветворной клетки 360 дней, а у всех других клеток гораздо меньше. Стволовая клетка руководит и контролирует остальные, дает им указание, кому жить, кому умереть.
Когда эта система стала понятна, пришли к выводу, что и лечение должно быть соответствующим. Первое – надо бороться с клоном. В то же время задумались, почему трансплантация костного мозга, которую уже давно попробовали при солидных опухолях, не помогает. Ответ дали иммунологи, когда стали смотреть протеомный профиль и анализировать поверхностные белки, то есть иммуном клетки. С одной стороны, было получено генетическое подтверждение клональности со стороны полногеномного секвенирования. С другой стороны, полное научное подтверждение повреждения иммунома этих клеток. Вывод сделан однозначный – нельзя их пересаживать. Больная мама, дает больных детей.
Адаптивный иммунитет можно выработать, если взять кусок опухоли и заставить клетки, которые работают, выполнять некоторые функции. Иносказательно говоря, если «мама» не обучила, то можно попытаться научить в пробирке. Стали брать клетки и выращивать из них дендритные клетки, то есть брали опухоль и кормили клетки «мертвой» опухолью. В итоге получились дендритные вакцины. Дендритная вакцина стала выполнять функцию, которой собственная гемопоэтическая клетка не научила дендритные клетки.
Начался процесс внедрения дендритных вакцин. Мы увидели, как резко увеличилась продолжительность жизни онкобольных людей. Стало понятно, что дендритные клетки, токсические лимфоциты решают проблему конкретной опухоли, которая есть у человека. Даже если опухоль удалили какое-то время назад, можно найти гистологию, в банке опухоли можно взять ткань и на клетки конкретного человека сделать дендритные вакцины и токсические лимфоциты. Трудно? Нет. Болезненно? Нет. Это всего лишь подкожные уколы, когда организм иммунизируется. Поэтому, если человека прооперировали и у него остается риск рецидива, то надо включить адаптивный иммунитет, просто нужны клетки этого человека. В итоге мы можем создать искусственный противоопухолевый адаптивный иммунитет, приобретенный иммунитет. В России это умеют делать.
К врожденному иммунитету мы очень долго не могли подступиться. Вначале по генотипу подбирали близких родственников, но возникла большая проблема, когда переливая чужеродную кровь, можно получить реакцию «трансплантат против хозяина». Это может тяжело закончиться. Сегодня мы преодолели эту ситуацию.
Стало понятно, что трансплантацию костного мозга в традиционном смысле нельзя делать, должна быть очень аккуратная реституция, восстановление костного мозга. Технологию, придумали еще в 2008 году новосибирские ученые, профессор Сергей Станиславович Богачев и его команда. Они предположили, что если взять двухцепочные ДНК человека и обработать стволовую клетку, то стволовая клетка может себя реконструировать. Для этого не нужна генная инженерия. Сейчас мы впервые подошли к тому, что их технологию можно использовать для геномного балансирования, то есть убирать неустойчивость генома собственной кроветворной стволовой клетки. В нужных условиях, в нужном месте, в нужное время следует дать клетке нужный генетический материал, и она сама все сделает, за нее не надо думать, в нашем организме все есть для его восстановления.
Мы предложили технологию адаптировать. Позже сумели частично реконструировать клетки и поврежденные кроветворные стволовые клетки с использованием двухцепочной ДНК стали применять сначала на животных. Мы применили их против старения, для лечения рака, болезни Альцгеймера… Стало понятно, что у нас есть инструмент. Но, конечно, нужно много дорабатывать, много доделывать. Однако сегодня для профилактики рецидива создана технология «искусственного противоопухолевого иммунитета». Мы смотрим иммунитет, кроветворную стволовую клетку, видим, насколько она повреждена, и можем ее подремонтировать. Если раньше говорили, что нужно лечить не болезнь, а больного, то сегодня я говорю: «Давайте лечить больную клетку больного, системообразующую клетку, которая дальше вылечит все». Этот факт доказан на целом ряде онкологических больных. Есть примеры, когда пытаемся лечить онкологию, а уходит, к примеру, подагра. Мы лечили подагру? Нет! Мы лечили иммунитет, а иммунитет дальше все восстановил. Этот инструмент есть, мы его применяем, все технологии разрешены, высокотехнологичные технологии современной трансфузиологии.
Можно ли воспользоваться такой технологией сегодня? И можно ли уже говорить о каких-то определенных результатах, когда на протяжении 5-10 лет человек живет в ремиссии и процесс полностью контролируется?
Можно говорить, что на подобных технологиях выживаемость больше 5 лет. К примеру, для бластомы медиана выживаемости 12-15 месяцев. Приведу пример. На программу искусственного противопухолевого иммунитета специалисты НИИ детской онкологии взяли мальчика 15 лет с диагнозом глиобластома. Ему был поставлен диагноз в НИИ им. Бурденко. И вот он живет с глиобластомой уже 20 лет. Профессор Минкевич, профессор Долгополов рискнули и технологию, которую мы адаптировали для взрослых, применили у ребенка. Мальчик закончил институт. Был ли у него рецидив? Был. У него было четыре рецидива, но каждый раз приходили хирурги, частично удаляли опухоль глиобластомы, проводили химиотерапию и снова делали иммунотерапию. В итоге, 20 лет жизни у этого человека, он жив, здоров. Но, в принципе, пятилетняя выживаемость – это достаточно много. Одними вакцинами с токсическими лимфоцитами, например, при глиобластоме удалось увеличить продолжительность жизни с 12-15 месяцев до 38-40 месяцев. Только вакцинами.
Сегодня есть технология управления врожденным иммунитетом – искусственный противоопухолевый иммунитет. У меня есть наблюдение – это терминальный больной, 4 стадия с нейроэндокринным раком, которого положили к нам умирать. Мы его посмотрели, у него оказалась минимальная остаточная болезнь, и иммунолог предложил попробовать нашу технологию. Уже полтора месяца он живет в Швейцарии, живет нормальной жизнью, о болезни напоминает колостома, которую нужно будет убрать. Как оценивать такой результат? Этот человек не прожил пока 5 лет, но он приехал умирать и он умирал (у меня есть видео, я готов его показать, на нем специалисты оценивают его состояние). И это не единственный пример с тяжелыми неизлечимыми заболеваниями, конечно, работает технология не всегда, мы не боги, мы только начинаем. Нашу идею называем реституцией – восстановлением, здоровые ткани приходят в нужное место и помогают восстановлению.
Идея, которую мы предлагаем – управлять иммунитетом. Есть патологический клон, он имеет свои характеристики. Это генно ориентированная и протеомоснованная, персонализированная терапия под конкретного человека. Это совсем другая наука, не фармакология как таковая. Мы не отрицаем фармакологию, не отрицаем классическую онкологию. Именно онколог должен привести пациента к минимальной остаточной болезни и только после этого имеет смысл приходить к нам, раньше не надо. Современные онкологические центры могут блестяще привести человека в минимальную остаточную болезнь. А профилактировать можем мы, можем продлить жизнь, попытаться предотвратить рецидивы.
Впервые стало понятно, что стоит собирать стволовые клетки, когда наступает ремиссия, когда все хорошо. Стволовые клетки можно хранить, это биостраховка на завтра. Если снова разовьется болезнь, то можно полностью перелить стволовые клетки, и болезнь остановится. Но правда, после того, как врачи справятся с опухолью и приведут пациента к минимальной остаточной болезни. А лучше всего делать такую процедуру подросткам из группы риска, собрать клетки, заморозить и жить спокойно. Мы придумали биостраховку в новом исполнении, геномное балансирование собственными клетками позволяет восстановить неустойчивость генома и справиться с раком.
Предстоит еще огромная работа. Мы только вышли на принципиально новый подход. В мире нет аналогов. У нас впервые получились результаты на болезни Альцгеймера, на боковом амиотрофическом склерозе. Из 20 больных у двух процесс остановился. Это много или мало? Конечно, хочется, чтобы получалось всегда, но пока не получается. Ясно, что мы на правильном пути, но детали нужно уточнять.
Меня иногда спрашивают, почему я об этой методике не рассказываю. Это не так. Я очень широко выступаю за рубежом, я вице-президент Международной ассоциации нейровосстановления, меня поддерживают 300 профессоров со всего мира. Я этим очень горжусь. Мы описали технологию геномного балансирования хроматина кроветворных стволовых клеток. Ее опубликовали в Швеции.
Еще один пример приведу. Из Боснии и Герцеговины у нас уже почти восемь месяцев лежит мальчик. Хотя до этого почти 9 лет он лежал без сознания на родине. Сейчас в тяжелом вегетативном состоянии стал узнавать маму.
Это технологии 21 века, они есть, и их можно использовать. Это персонализированная терапия, терапия для конкретного человека, нужна его генетика, его транскриптомика, протеомика. Это штучный товар. Нет неизлечимых болезней, есть врачи, которые говорят, что вылечить нельзя. Всегда можно пробовать. Конечно, есть ситуации, когда «самолет идет в штопор», всегда есть точка невозврата, и, действительно, в ряде случаев вернуться нельзя.
Андрей Степанович, процедура сбора клеток, насколько сложная?
От человека требуется диагностика костного мозга и крови. Мы отправляем материал генетикам в институт им. Герцена. Вторую часть отправляем в Обнинск иммунологам. Далее оцениваем ситуацию и если видим наличие критических, драматических генов, которые могут спровоцировать болезнь, персонально начинает работать онкоиммунолог по иммунному статусу конкретного человека.
Если у пациента первичная ситуация, ему предстоит операция, то лучше сдать кровь после операции. Делаем гистологию и если нужного материала в наличии нет, обращаемся за рубеж. Мы найдем опухоль, которая по гистохимии, иммуногистохимии соответствует иммунофенотипу пациента. Через две недели сделают вакцины, которые будут колоть подкожно.
Вторая ситуация, когда генетики видят клональность, тогда надо собрать материал, конструировать клон и ввести его. Через 6-8 месяцев клон погибнет, и его заменят здоровые клоны. А в это время все будет закрывать адаптивный иммунитет и не даст опухоли развиться. То же самое можно говорить и про другие заболевания. Например, сердечно-сосудистые.
Андрей Степанович, расскажите, что такое биострахование?
Вы пришли, сдали кровь, сдали эксфузию костного мозга. Всего один миллилитр. Его берут из грудины (процедура не болезненна, делает профессиональный гематолог) или из большой подвздошной кости. Почему именно оттуда? Потому что в крови стволовых клеток нет. В среднем генетическое исследование делается месяц. Через месяц встречаемся, анализируем данные и принимаем решение.
В случае согласия пациента кровь отправляем в нашу лабораторию и делаем вакцину. Это и есть биостраховка, которую можно собрать, заморозить и хранить.